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Hipercolesterolemia familiar en niños y adolescentes: ganando décadas de vida al optimizar la detección y el tratamiento

Hipercolesterolemia familiar en niños y adolescentes: ganando décadas de vida al optimizar la detección y el tratamiento

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una causa genética frecuente de enfermedad cardiovascular prematura. Se trata de un desorden autosómico dominante, con formas homocigotas (HFHo) y heterocigotas (HFHe), que determinan una marcada reducción en la capacidad hepática para metabolizar a las moléculas de LDL.

La exposición sostenida, empezando ya en la vida fetal, del endotelio vascular a niveles elevados de LDL-C aceleran el depósito de colesterol y la inflamación vascular, desarrollando aterosclerosis, especialmente en las arterias coronarias y aorta.

La forma heterocigota (HFHe) es una enfermedad frecuente, que se presenta en 1 de cada 200-250 personas en la población general (aproximadamente el doble de lo que previamente se sospechaba). Los niños con HFHe sin tratamiento tienen un riesgo cardiovascular sumamente aumentado a partir de los 20 años de edad. La forma homocigota (HFHo) es una forma rara de la enfermedad, con una prevalencia estimada en 1 de cada 160.000-300.000 personas, en poblaciones europeas. Tienen un riesgo extremadamente alto, y de no mediar tratamiento muchos van a desarrollar eventos coronarios u otras formas de enfermedad cardiovascular precozmente, en la niñez o adolescencia.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico de la HF en la niñez es principalmente fenotípico, por la presencia de LDL-C elevado asociado a una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura y/o hipercolesterolemia en uno de los padres y/o la detección por estudios genéticos de una mutación causante de este trastorno.

Durante la infancia es el momento óptimo para diferenciar la hipercolesterolemia familiar de la no familiar, ya que en esta última cambios mínimos en la dieta pueden modificar los valores de colesterol. Sin embargo, en las formas familiares frecuentemente se observan valores basales de LDL-C superiores a 190 mg/dl.

Por otro lado el diagnóstico también puede hacerse mediante estudios genéticos: la detección de una mutación patogénica (habitualmente en el receptor de LDL) es el gold standard para el diagnóstico de la enfermedad.

El punto de corte establecido para LDL-C es de 160 mg/dl en niños con HF menores de 10 años. Un punto de corte más bajo (130 mg/dl) se estableció para el screening de familiares directos. Los valores de LDL-C deben medirse al menos dos veces en 3 meses para confirmar la HF. Un valor de LDL-C mayor a 500 mg/dl es consistente con la forma homocigota, sin embargo pueden presentarse formas con valores menores.

Durante la evaluación de los pacientes con HF deben considerarse causas secundarias de hipercolesterolemia como hipotiroidismo, síndrome nefrótico, enfermedad hepática, obesidad, anorexia nerviosa, y diversos fármacos.

 

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TRATAMIENTO

El tratamiento precoz de la hipercolesterolemia puede reducir la carga de LDL-C y mejorar la función del endotelio vascular, atenuando sustancialmente la carga aterosclerótica. Por otro lado, iniciar el tratamiento en niños asegura una mayor adherencia respecto de cambios en el estilo de vida, los que ya se establecen en la pubertad.

Los niños con HFHe deben tratarse con una dieta hipograsa una vez hecho el diagnostico, e iniciar el tratamiento farmacológico con estatinas a los 8-10 años de edad. En la forma homocigota el tratamiento farmacológico debería iniciarse una vez hecho el diagnóstico. El tratamiento precoz mejora la adherencia a largo plazo.

Los niños diagnosticados con HF deberían realizar un dosaje de Lp(a) para la estratificación del riesgo cardiovascular. Además debería hacerse un control bianual sobre el peso y crecimiento. Debe promoverse la actividad física y desalentar enfáticamente el hábito tabáquico, controlando la aparición de otros factores de riesgo cardiovascular.

El tratamiento con estatinas es el pilar del tratamiento de la enfermedad. En EEUU y Europa fueron aprobados la Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Pravastatina, Fluvastatina y Rosuvastatina para el tratamiento de la HF en niños. El tratamiento debe inciarse con las dosis mínimas recomendadas y titularse posteriormente de acuerdo al descenso del LDL-C y tolerabilidad de la droga. No existe evidencia para establecerse un objetivo absoluto en los valores de LDL-C, sin embargo el consenso de expertos recomienda el objetivo de 130 mg/dl para niños mayores de 10 años, o idealmente una reducción del 50% respecto del valor basal para niños entre 8 y 10 años.

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La adición al tratamiento farmacológico de otras drogas, como ezetimibe o resinas de intercambio pueden ser necesarias para lograr el objetivo en algunos pacientes. El ezetimibe está aprobada en EEUU y Europa para niños mayores de 10 años y tiene muy buena tolerancia con mínimos efectos adversos. Estos fármacos pueden afectar la absorción de folatos y vitaminas liposolubles, por lo que sería apropiado el uso de suplementos y su monitorización para el tratamiento prolongado.

Aquellos niños con HFHo tienen habitualmente valores de LDL-C mayores a 500 mg/dl con manifestaciones clínicas precoces. Los xantomas pueden aparecer dentro de los primeros meses de vida, y con frecuencia lo hacen antes de los 10 años. Los niños con esta enfermedad deben derivarse a centros de referencia, para el estudio dentro de un equipo multidisciplinario. Debe hacerse un examen cardiovascular exhaustivo: se recomienda el estudio de la aorta y arterias coronarias mediante AngioTC  y RMN cardíaca. A diferencia de la HFHe donde las lesiones coronarias se desarrollan en sitios distales, en la forma homocigota las lesiones suelen ser ostiales.

Para las formas homocigotas debe inciarse lo antes posibles un tratamiento agresivo. Al momento del diagnostico debe iniciarse tratamiento con estatinas combinadas con ezetimibe. De estar disponible, la aféresis de lipoproteínas debe iniciarse lo antes posible. En estudios retrospectivos se observó que esta estrategia mejora la sobrevida de los pacientes y retrasa la aparición de eventos cardiovasculares.

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El tratamiento precoz con estatinas reduce la carga de LDL-C, lo que se traduce en una reducción de eventos coronarios. El gráfico compara las curvas de sobrevida en niños con HF tratados con estatinas (azul) comparado con sus padres que iniciaron el tratamiento en la adultez (rojo).

ANTICONCEPCION Y EMBARAZO

Se recomienda el consejo sobre planificación familiar a todas las mujeres con HF, especialmente cuando ambos padres poseen la enfermedad, puesto que el riesgo de tener un hijo con HFHo es del 25%. El tratamiento con estatinas debe suspenderse 3 meses antes de la concepción y durante el embarazo y lactancia. La suspensión de la droga es segura, especialmente en aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento en forma temprana.

Las únicas drogas seguras durante el embarazo y lactancia son las resinas, a pesar que su eficacia es moderada y tienen poca tolerabilidad gastrointestinal. La que tiene mejor tolerancia es Colesevelam. En las pacientes con forma homocigota es segura la aféresis durante el embarazo.

CONCLUSIONES

El tratamiento con estatinas a edades tempranas es seguro tanto en el corto como en el mediano plazo y mejora significativamente el pronóstico cardiovascular. Son críticos para asegurar la adherencia a largo plazo la educación del paciente y de la familia, y el seguimiento frecuente.

 

 

 

Alejandro LLorens

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