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A casi 6 meses de su presentacion oficial, se publica el estudio IMPROVE IT

IMPROVE-IT: Simvastatina con Ezetimibe disminuye el riesgo cardiovascular

Es bien conocido hace tiempo el efecto de las estatinas en la disminución del riesgo cardiovascular, más allá de su efecto sobre el Colesterol-LDL. También está demostrado que el utilizar dosis altas de estatinas, en comparación con dosis más bajas, logra una disminución mayor del LDL y del número de eventos cardiovasculares no fatales. Cuando no logramos alcanzar los niveles del colesterol objetivo o cuando los efectos adversos del tratamiento no nos permiten utilizar dosis altas de  estatinas, las guías nos recomiendan reforzar las medidas higiénico dietéticas y agregar otra droga hipolipemiante. Para muchos de nosotros la elección siguiente es el ezetimibe, un inhibidor de la absorción de colesterol por parte de la proteína Niemann-Pick C1 like1, localizada en el epitelio del aparato digestivo, con demostrada capacidad para descender el LDL pero que no había logrado demostrar disminución en el número de eventos cardiovasculares.

En el año 2005 los prestigiosos integrantes del grupo TIMI diseñaron el estudio IMPROVE-IT (acrónimo de Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Compararon el efecto de la combinación Simvastatina 40 mg mas Ezetimibe 10 mg contra Simvastatina 40 mg en pacientes estables, con antecedentes de internación por síndrome coronario agudo los últimos 10 días y valores de LDL dentro de los recomendados por las guías. El punto final primario fue el combinado de muerte cardiovascular, evento coronario mayor (infarto no fatal, Angina inestable o revascularización coronaria) o ACV no fatal.

Si bien sus resultados fueron presentados en el último Congreso de la American Heart Asociation en Chicago a fines del año pasado, aprovechamos la reciente publicación final del mismo por el New England Journal of Medicine para comentárselo a aquellos que lo pasaron por alto en aquel momento.

Conto con un diseño doble ciego randomizado e incluyeron pacientes de más de 50 años con LDL entre 50 mg/dl y 100 o 125 mg/dl, según se encontrasen o no recibiendo tratamiento hipolipemiante previamente. El estudio se llevó a cabo entre 2005 y 2012 y se aseguró un seguimiento mínimo de 2,5 años y un número mínimo de eventos (5250 eventos).

Incluyeron 18.144 pacientes de 1147 centros en 39 países. La edad promedio de los fue de 64 años, 24% eran mujeres, 27%diabeticos, 70%fueron angioplastiados durante la internación que permitio su enrolamiento, 34% recibían estatinas previamente. El colesterol LDL basal promedio fue de 93.8 mg/dl en ambos grupos.

Al año el grupo con tratamiento combinado registro un colesterol LDL promedio de 53 mg/dl y el grupo simvastatina sola 69.9 mg/dl (p < 0.001), lo que representa una reducción alrededor de 24% más en el LDL. Mejorías similares se registraron en los valores del colesterol total, el HDL, apo B y PCR. Como era de esperar, más pacientes del grupo tratamiento combinado logro el valor de LDL menor a 70 mg/dl (objetivo de las guias).

En los 7 años que duro el estudio, el punto final primario sucedió en el 32.7% de los pacientes con tratamiento combinado y en el 34.7% de los pacientes con monoterapia (reducción del riesgo del 2%, p = 0.016). La muerte por cualquier causa así como la muerte cardiovascular fue similar en ambos grupos, pero el riesgo de IAM y de ACV isquémico fueron significativamente menor con el agregado de ezetimibe (p = 0.002 y 0.008 respectivamente). El beneficio con el tratamiento combinado se observó en todos los subgrupos, pero fue mayor en los pacientes diabéticos y en aquellos mayores de 75 años. No se observó aumento en la incidencia de efectos adversos ni en la tasa de abandono de tratamiento.

Hasta  este estudio el descenso en los eventos coronarios con el tratamiento hipolipemiante se asociaba fundamentalmente al efecto “pleiotropico” de las estatinas, ya que los estudios con fibratos, niacina o inhibidores CETP no lograron demostrar beneficio en ese sentido. El ezetimibe es el primer hipolipemiante no estatina que disminuye el infarto, con lo que este estudio pareciera apoyar la “teoría lipídica”, cuanto más se bajen los niveles de colesterol LDL, mayor mejoría pronóstica se obtiene, independientemente de con qué se baje. Además, dicha reducción se obtiene sin incremento de efectos adversos. Estos resultados nos plantean distintas dudas que deberán ser dilucidadas con nuevos trabajos: ¿El ezetimibe tiene efecto anittinflamatorio y estabilizador de placas como las estatinas o su efecto se basa mayormente en la diminución mayor del LDL? ¿Hasta qué valor debemos disminuir el LDL? ¿Las estatinas son mejores que otros hipolipemiantes en el paciente coronario por su efecto pleiotropico o porque bajan mas el colesterol?

Como puntos débiles del diseño hay que tener en cuenta el seguimiento tan largo, que requirió de cambios en el protocolo en varias oportunidades y llegó a una tasa de abandono del tratamiento del 42% de pacientes, aunque 97% de los pacientes se completó el seguimiento mínimo de 2,5 años. Además el sponsor del trabajo es un laboratorio que comercializa este fármaco (Merck) y formaba parte del comité evaluador, lo que da lugar a resquemores.

Pero aun con estas salvedades, estimo que este es un estudio de importancia central en la historia del tratamiento hipolipemiante, que nos puede motivar a probar esta combinación en nuestros pacientes y probablemente dará origen a varios estudios posteriores.

Fuentes: 

    1. Cannon CP, es al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes, N Engl J Med 2015; 372:2387-97. (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489)

 

Martin Martin Adjigogovic

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